El padre de la terapia CAR-T anuncia los buenos resultados de su uso en tumores cerebrales: «Es un poco más sofisticada»

<p>El inmunólogo <a href=»https://www.elmundo.es/ciencia-y-salud/salud/2022/09/11/631c85a2e4d4d8ba538b45b9.html» target=»_blank»><strong>Carl H. June</strong></a> recibe hoy martes el <a href=»https://www.abarcaprize.com/es/acerca-de-el-premio/» target=»_blank»><strong>Premio Internacional de Ciencias Médicas doctor Juan Abarca</strong></a>. El ya conocido como ‘Abarca Prize’ nació en 2021 para reconocer ante la sociedad internacional el trabajo de los científicos que mejoran de forma sustancial la salud, y en el caso del profesor June, ese objetivo no puede estar más atinado.</p>

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 En su visita a España para recibir el Abarca Prize, Carl H. June subraya el impacto de este tipo de terapias en los tumores sanguíneos y cómo un estudio apunta su efectividad en seis pacientes con glioblastoma  

El inmunólogo Carl H. June recibe hoy martes el Premio Internacional de Ciencias Médicas doctor Juan Abarca. El ya conocido como ‘Abarca Prize’ nació en 2021 para reconocer ante la sociedad internacional el trabajo de los científicos que mejoran de forma sustancial la salud, y en el caso del profesor June, ese objetivo no puede estar más atinado.

Carl June, profesor Richard W. Vague de Inmunoterapia en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, y director del Instituto Parker de Inmunoterapia del Cáncer, se considera como «el padre de las CAR-T». El revolucionario tratamiento celular ha borrado ya el adjetivo «incurable» a muchos cánceres sanguíneos (linfoma, leucemia, mieloma múltiple).

La historia de su descubrimiento es igualmente llamativa, y comienza con las investigaciones en la década de los 90 del entonces médico de la Marina en el campo del VIH. El diagnóstico de su mujer Cynthia de un tumor de ovario, que finalmente no superó, dirigió su atención al terreno del cáncer. Así fue como sus conocimientos sobre la estimulación del sistema inmune para hacer frente al virus del sida dieron pie a la fórmula CAR, que en esencia consiste en extraer los linfocitos T de los pacientes, para rearmarlos y multiplicarlos y luego infundirlos como balas de precisión frente a las células tumorales. También de esos inicios parece que aún le acompaña cierto aire marcial al hablar, como cuando afirma, sonriendo, que hoy «el techo de la terapia CAR-T es el cielo».

No en vano el desarrollo de la terapia CAR-T se ha comparado con el descubrimiento de los antibióticos o de la quimioterapia, y así lo avala además del éxito en el cáncer hematológico, que sus aplicaciones se están extendiendo a otras enfermedades no oncológicas, como el lupus eritematoso sistémico (LES), por citar las autoinmunes.

No obstante, reconoce que lo que le motiva cada día en su camino al laboratorio es que las CAR-T, por fin, puedan ser una solución para los tumores sólidos de peor pronóstico, como el glioblastoma o el cáncer de páncreas. Y se muestra optimista en que nos encontramos en el camino de conseguirlo.

¿Tiene usted una definición favorita de las CAR-T?

Me gusta empezar hablando de su nombre, que viene de la palabra griega quimera, un animal mitológico que combina tres especies diferentes. Así que una célula CAR-T es una quimera formada a partir de nuestro sistema inmune. Por un lado, tenemos a las células B que en nuestro organismo fabrican los anticuerpos -como mucha gente aprendió con la covid-19- que se unen al virus para destruirlo y así actúan frente a las infecciones. Por otro lado, tenemos a las células [o linfocitos] T que normalmente no pueden producir anticuerpos, pero que nacen con capacidad de matar células, por ejemplo, células infectadas por un virus. Pero si pones un anticuerpo en una célula T, entonces la célula T puede matar a lo que el anticuerpo se una. En definitiva, usamos anticuerpos que se unen a las células cancerosas, y de esta forma convertimos a las células T en asesinos del cáncer. Lo cierto es que en 2008, escribí la primera solicitud de subvención al gobierno de EE.UU. para hacer células CAR-T y las llamamos RAT-19, lo que significa células T autólogas redirigidas a CD19 [la diana en la células cancerosas a las que se dirigen]. Pero la verdad es que no fue un buen nombre (ríe), ya sabe, recuerda al animal. Pero en una revisión Michel Sadelain y Renier Brentjens las llamaron células con chimeric antigen receptors (CAR) y afortunadamente, es el nombre que ha quedado finalmente.

En 2012, Emily Whitehead fue la primera paciente pediátrica que recibió la terapia CAR-T, por una leucemia linfoblástica que le diagnosticaron con siete años de edad. Como su médico, ¿qué siente cuando la ve hoy viviendo como una joven más?

Es una estudiante de segundo año en la Universidad de Pensilvania, completamente sana. Es un milagro. Su padre y su madre crearon hace cinco años la Fundación Emily Whitehead para recaudar dinero para la investigación del cáncer, y están teniendo bastante éxito. Organizan lo que se conoce como Believe balls, eventos para obtener fondos, en los que se reúnen niños que han sido tratados con las CAR-T. En el último, en septiembre, había 50 niños, de diferentes países, que sin ese tratamiento habrían fallecido, y todos tienen una historia única.

Sin desmerecer los prestigiosos premios que le han otorgado, como el Abarca Prize que recibe hoy martes, diría que ver a esos niños es una gran recompensa.

No hay premio mejor, desde luego.

¿Qué se necesita ahora para llevar las CAR-T al siguiente nivel, por ejemplo, para que funcionen en tumores sólidos?

Ahora hay en EE.UU. y Europa medicamentos CAR-T aprobados para seis tipos de cáncer, pero son todos neoplasias hematológicas [linfomas, mieloma múltiple y leucemias]. Pero aproximadamente el 90% del cáncer humano son tumores sólidos (cáncer de pulmón, de mama, etc.), y las células CAR-T han sido decepcionantes en esto, por diversas razones. Pero creo que lo bueno es que los estudios que hemos hecho podrán mostrarnos por qué han fracasado y no han tenido tanto éxito como en el cáncer de sangre. Nosotros hicimos dos ensayos en 2017 en pacientes adultos con cáncer de cerebro, con un glioblastoma, que es uno de los tumores de peor pronóstico. No obtuvimos respuesta en ninguno: en el primero utilizamos células CAR-T y en el segundo otro tipo de CAR-T que habíamos visto que funcionaba mejor en experimentos con modelo animal. Las dos las administramos por vía intravenosa. Así que lo que hemos hecho más recientemente es otro ensayo en el que mediante neurocirugía tratamos con las células CAR-T directamente al cerebro. Ya hemos tratado a 14 pacientes, los resultados de los seis primeros se publicaron este año en Nature Medicine, y todos exhibieron respuestas positivas con cambios visibles mediante resonancia magnética cerebral. La terapia CAR-T que utilizamos es un poco más sofisticada, pues tiene dos anticuerpos y se dirige a dos antígenos [dianas en el cáncer], pero, además, llega a través del líquido cefalorraquídeo, en lugar de por la sangre.

Sería un gran avance par un cáncer con muy pocas opciones.

Sí, porque lo cierto es que con ese cáncer todo el mundo muere. De hecho, fui a la Casa Blanca en 2016 cuando Joe Biden era vicepresidente del entonces presidente Barack Obama; el hijo de Biden murió precisamente de cáncer cerebral. Y esa administración comenzó el programa Moonshot Cancer para poner más fondos a disposición de la investigación del cáncer. Joe Biden y su mujer me invitaron a su casa y allí estuvimos hablando sobre lo que se podría hacer. Una de las cosas que comentamos es que tenemos una gran brecha entre la investigación que se hace y lo que se lleva a los ensayos humanos, se tarda mucho más de lo que debería.

¿Y espera que se pueda tratar pronto con unas células CAR-T universales, que no provengan como ahora del enfermo y que sirvan para cualquier paciente?

Por el momento es así, todas las células CAR T aprobadas son autólogas, proceden del propio paciente. Se está investigando muy activamente, tanto en el ámbito académico como en el biofarmacéutico, con las denominadas células listas para usar (off-the-shelf), que en su mayoría podrían venir de adultos sanos o incluso de la sangre del cordón umbilical en el momento del nacimiento. Normalmente se desecha, pero la sangre del cordón umbilical está llena de células T y también células asesinas naturales (NK). Así que ahora hay un montón de trabajo con las células CAR-T de la sangre del cordón umbilical y las células CAR-NK. Y luego están las células madre pluripotentes inducidas, basadas en las investigaciones del Nobel de Medicina Shinya Yamaka, en las que está trabajando una biotecnológica estadounidense, Fate Therapeutics; el objetivo es reprogramar células de forma que se puedan obtener grandes lotes, es una manera de abaratar su obtención, aunque todavía está en el terreno experimental. En mi opinión, acabaremos teniendo células autólogas [del propio paciente] y alogénicas [de donante] en el futuro. Trabajaremos con los dos tipos, porque cada uno tiene diferentes fortalezas y debilidades.

¿En qué enfermedades no oncológicas ve que las CAR-T pueden ser más prometedoras?

Además del cáncer cerebral, el otro gran avance de este año son las enfermedades autoinmunes. Ahora hay más de 80 ensayos en el mundo probando las células CAR T, que normalmente se utilizan para el cáncer de sangre, en enfermedades autoinmunes y ha funcionado. Son ensayos en fase 1, pero en Europa, en los EE.UU. han funcionado en lupus, esclerodermia, artritis, esclerosis múltiple, miastenia gravis. Es realmente sorprendente.

Incluso se investiga en el antienvejecimiento…

Tengo un estudiante graduado trabajando específicamente en eso. Se llaman células CAR-T senolíticas y funcionan en ratones, pero aún falta mucho para que lleguen a los humanos.

Así que las células CAR T se utilizarán para todo.

Bueno, casi todas las enfermedades están relacionadas con el sistema inmunológico, de una forma u otra; las enfermedades inmunes están relacionadas con un sistema inmune hiperactivo cuando no debería estarlo, y en el cáncer las defensas no funcionan suficientemente bien. Y con el envejecimiento, la capacidad del sistema inmunológico disminuye. Y esa es una de las razones por las que con la edad hay más cáncer.

La última vez que le entrevisté, me dijo que el techo en el desarrollo de las células CAR-T es el cielo. ¿Se reafirma?

Sí, ahí está la ciencia: tenemos muchas herramientas. Hicimos el primer ensayo con [el sistema de edición genética] CRISPR-Cas 9 en 2000. Y ahora estamos haciendo la edición de bases, que es mejor. Y más flexible y más seguro. Así que las herramientas para construir la terapia mejoran cada año, para hacer células más potentes y más seguras. Cuando empecé hace 35 años, no existía este campo de la investigación en terapia celular. Y ahora hay un enorme grupo de personas, muchos equipos trabajando, y surgirán formas que ni siquiera podemos imaginar. Hace dos años nunca te hubiera dicho que el glioblastoma respondería a células CAR-T, o que lo haría el lupus, y eso ha ocurrido solo en los últimos dos años.

¿Será posible algún día reducir el coste económico actual de estas terapias?

Esto va a suceder a través de dos maneras: una es que la fabricación será cada vez más barata. La parte más cara de la fabricación de células CAR-T es la mano de obra humana, porque necesitas a personas altamente capacitadas. Así que ahora hay empresas que están ideando robots, y cuando lo hagan las máquinas, se reducirá el coste. La otra manera de abaratarlas es desarrollar las células «listas para usar» [universales], de forma que como comentaba, podamos obtener grandes lotes.

¿Y con eso llegarían a muchos más países?

Los costes se reducirían, otra cosa es cómo se introduzca en cada país. Las mismas CAR-T que están aprobadas en China, Japón, Europa y EEUU son más caras en EE.UU. que en Reino Unido, por ejemplo. Es debido a razones muy complejas, entre ellas, las que tienen que ver con la capacidad de cada país para negociar el precio del medicamento. En la India, con cuyos investigadores he estado trabajando recientemente, las CAR-T cuestan un tercio de lo que se paga en EEUU.

¿Cómo ve la situación de la terapia CAR-T en España?

España ha tenido una historia muy interesante. Hace una década, el inmunólogo Manel Juan del Clínic de Barcelona estuvo en nuestro laboratorio aprendiendo la técnica de cultivo y luego en su hospital han creado una CAR-T académica, pero además, en España se ha desplegado toda una red pública de acceso a las células CAR-T, comerciales y académicas. En mi opinión, algunas de las células CAR-T deben fabricarse en empresas farmacéuticas, con un proceso de fabricación centralizado, como las que ya están disponibles en el mercado. Esto es por una razón práctica, pues permite atender a una gran demanda. La logística así es más fácil y rápida. También necesitarían ser hechas por la industria las células listas para utilizar [universales], porque el mismo lote puede llegar a mil pacientes. Es importante asegurarse de que sea perfecto. El riesgo siempre va a ser mucho menor con las CAR-T autólogas [del propio paciente], pues ante un eventual error no habrá centenares de personas que reciban una célula defectuosa, sino solo una persona.

¿En qué piensa cada día, cuando se encamina a su laboratorio?

En el cáncer sólido. Estamos trabajando en la próxima generación de células CAR-T que son más potentes y más seguras para superar problemas que tenemos, por ejemplo, con el cáncer de páncreas, donde no funcionan en absoluto. En eso estamos principalmente centrados en el laboratorio. Hay muchos otros que trabajan en enfermedades autoinmunes; nosotros incluso hemos publicado recientemente investigaciones de CAR-T para enfermedades cardíacas. Y eso la verdad es que me entusiasma. Pero yosigo centrado en los tumores sólidos.

Con las elecciones presidenciales a la vuelta de la esquina, no me resisto a preguntarle como estadounidense y además residente en Pensilvania, uno de los estados clave de estos comicios: ¿Le preocupa el resultado?

Sí, es terrible. Mi hermano se casó con una mujer latinoamericana que estudió Derecho en la Universidad de California con Kamala Harris. Así que tanto ella, como mi sobrina y sus hijos, tienen doble nacionalidad, española y estadounidense. Creo que mucha gente va a venir a Madrid, a España, si gana Trump. Pero está todo muy ajustado, quizá no lo sabremos ni el martes por la noche. Nunca pensé que esto ocurriría otra vez. Pero, bueno, yo ya he votado por correo.

 Salud