<p>Las causas del autismo siguen siendo desconocidas. Solo un porcentaje bajo de los casos, en torno al 20%, están relacionados con una mutación genética concreta, mientras que en el resto, los llamados casos de <strong>autismo idiopático</strong>, aún no se ha podido determinar el origen de este trastorno del neurodesarrollo.</p>
Científicos del IRB de Barcelona muestran cómo la falta de un fragmento en la proteína CPEB4 disminuye la expresión de genes cruciales para el neurodesarrollo. Han abierto una posible vía para explorar dianas terapéuticas
Las causas del autismo siguen siendo desconocidas. Solo un porcentaje bajo de los casos, en torno al 20%, están relacionados con una mutación genética concreta, mientras que en el resto, los llamados casos de autismo idiopático, aún no se ha podido determinar el origen de este trastorno del neurodesarrollo.
Un equipo de investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB) está dando pasos importantes en pos de esa meta. Liderado por los científicos Raúl Méndez y Xavier Salvatella, el grupo identificó en 2018 una alteración en la proteína CPEB4 que resultaba clave en la regulación en el cerebro de distintos genes relacionados con el autismo. Y ahora han descubierto las razones de ese ‘fallo’, lo que abre la puerta a una posible vía terapéutica que están explorando. Las conclusiones de su trabajo se publican en el último número de la revista Nature.
En la investigación previa de 2018 los investigadores mostraron que en las personas con autismo, en la proteína CPEB4 se perdía un microexón específico de neuronas, un pequeño fragmento de material genético responsable de la codificación de solo ocho aminoácidos. Esa pérdida provocaba que distintos genes se ‘tradujeran’ mal y una disfunción en la actividad sináptica de las neuronas.
Los investigadores querían averiguar por qué ese pequeño fragmento era tan importante y gracias a una colaboración de grupos de distintas disciplinas han podido dar con el quid de la cuestión.
«Queríamos saber por qué la pérdida de esos ocho aminoácidos tenía un efecto tan potente en una proteína con más de 700, por qué eso hacía perder la función de la proteína», explica Méndez. Y para entenderlo la experiencia de Salvatella fue fundamental, añade.
El equipo de Salvatella es experto en biofísica molecular y las denominadas proteínas intrínsecamente desordenadas, una característica de la región en la que se encuentra el microexón identificado, que no tiene una estructura bien definida.
Las proteínas con este tipo de regiones desordenadas, explican los científicos, pueden formar condensados, estructuras que los investigadores comparan con gotas de aceite flotando en el agua que, como si de un contenedor se trataran, almacenan ‘instrucciones’ en forma de ARN para fabricar otras proteínas, que son fundamentales para el funcionamiento de la neurona.
Estos condensados pueden ensamblarse y desensamblarse en respuesta a señales celulares, explican. Por ejemplo, ante un determinado estímulo, esa gotita se disuelve, liberando los ARN para que lleven a cabo su función en la actividad de la neurona, explican.
Los científicos han descubierto que el microexón neuronal identificado es clave para que esas ‘gotitas de aceite’ mantengan su dinámica. Así, cuando falta, en vez de una estructura líquida «se forman agregados sólidos que no funcionan correctamente», señala Salvatella.
Si se pierde el microexón, los condensados se solidifican, por lo que ya no se pueden disolver para liberar los ARNm, que se quedan «permanentemente secuestrados», expone en la misma línea Méndez. Ese secuestro, continúa, impide la correcta expresión de distintas instrucciones fundamentales para el funcionamiento neuronal.
Estos hallazgos, continúan Salvatella y Méndez, «podrían explicar por qué algunas personas desarrollan autismo sin una mutación genética específica».
En estos casos, aclaran, el problema no está en un único gen el que no hace bien su trabajo, aclaran, sino en un mecanismo que impide, en mayor o menor medida, la expresión de distintos genes relacionados con cómo funcionan las neuronas.
Tras identificar este mecanismo, los investigadores han explorado una posible vía para corregirlo. Así, en estudio in vitro con proteínas purificadas han visto que posible introducir esta pequeña secuencia de aminoácidos en las células para disolver los agregados y restaurar al menos parcialmente la función de CPEB4.
«Es un primer paso conceptual de un nuevo abordaje, de una nueva estrategia», expone Méndez. «Le quedaría muchísimo trabajo por delante, tanto en pruebas experimentales como en modelos animales y supone un desafío pero creemos que tiene interés seguir porque conceptualmente sería posible que el péptido atravesara la membrana de la célula», añade.
Entre los siguientes pasos de la investigación, los científicos no solo quieren avanzar en esta posible vía para recuperar la función de CPEB4, sino que también están muy interesados es investigar por qué se produce la pérdida del microexón y estudiar la estructura de los agregados proteicos, señala Salvatella.
Por otro lado, los científicos también creen que este modo de regulación es extrapolable a otras proteínas, por lo que es un mecanismo que podría estar implicado en otros trastornos neuronales.
Tanto Salvatella como Méndez remarcan la importancia del carácter multidisciplinar de la investigación.
«Es un logro que refleja la fortaleza de trabajar en un entorno que fomenta la interacción entre diferentes disciplinas», señala Salvatella. «Continuaremos explorando este mecanismo y sus implicaciones, con la esperanza de que eventualmente podamos traducir estos hallazgos en beneficios para las personas afectadas por el autismo».
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