<p>Pese a las dificultades y los muchos reveses y contratiempos, la I+D en Alzheimer se abre camino. Los avances en el desarrollo clínico permiten mantener viva la esperanza de contar en un futuro no muy lejano con nuevos fármacos que complementen un arsenal hoy por hoy escaso y con un impacto terapéutico, cuando menos, limitado.</p>
Hay una serie de moléculas en ensayos clínicos, 16 en fase III, con diferentes mecanismos de acción. Algunas son pequeñas; otras, biológicas y, también existen medicamentos ya aprobados para otro fin que buscan ayudar en la enfermedad neurodegenerativa
Pese a las dificultades y los muchos reveses y contratiempos, la I+D en Alzheimer se abre camino. Los avances en el desarrollo clínico permiten mantener viva la esperanza de contar en un futuro no muy lejano con nuevos fármacos que complementen un arsenal hoy por hoy escaso y con un impacto terapéutico, cuando menos, limitado.
Durante los últimos años la gran apuesta del desarrollo clínico han sido los compuestos inmunoterápicos dirigidos a limpiar los depósitos de beta amiloide cerebrales. Hoy ya se dispone de los primeros anticuerpos monoclonales, lecanemab y donanemab, que han demostrado que su efecto reductor sobre estas placas se correlaciona con una ralentización de la progresión del deterioro cognitivo.
De momento, en Europa, el primero de estos dos fármacos, lecanemab, no ha logrado el beneplácito de la agencia reguladora EMA, que en verano se posicionó en contra de su aprobación aduciendo que su eficacia clínica modesta no compensa los riesgos en cuanto a la aparición de anomalías en la imagen relacionadas con el amiloide (ARIA), que incluyen inflamación y posibles hemorragias en el cerebro, y pueden llegar a ser mortales.
Pero hay más biológicos dirigidos al beta amiloide en investigación, y muchos otros tratamientos en desarrollo clínico que aspiran a cambiar el curso natural de esta demencia o, al menos, aliviar sus síntomas. En total, son 81 terapias en desarrollo clínico, de las que 16 están en fase III y II/III de ensayos clínicos según los datos de Phrma, la patronal estadounidense de la industria farmacéutica.
Por lo pronto, tras lograr su aprobación en fases iniciales de deterioro cognitivo y demencia, lecanemab y donanemab continúan su desarrollo clínico en fase III en pacientes con Alzheimer en etapa presintomática. Los resultados que se publiquen de estos estudios permitirán comprobar si es cierto que el uso muy temprano de estos tratamientos es más eficaz frente a la demencia. Otros biológicos dirigidos contra el beta amiloide de próxima generación, remternetug y sabirnetug, se ensayan en fase III y fase II/III.
Junto con el beta amiloide, la segunda gran diana de los medicamentos en desarrollo para el Alzheimer es la proteína tau, causante de la formación de los ovillos neurofibrilares intracelulares, proceso también identificado en el origen de la enfermedad.
En fase II y fase III hay varios compuestos dirigidos contra tau, sobre todo anticuerpos monoclonales (como E2814, BMS-986446, posdinemab y bepranemab) y oligonucléotidos antisentido (como BIIB080).
También se ensayan en fase III medicamentos orales sobre la base de una posible acción contra tau, como el simufilam y el mesilato de hidrometiltionina, que se considera un inhibidor de la agregación de tau y que es un derivado del cloruro de metiltionina o azul de metileno, que se usa en África contra la malaria.
Hay más fármacos ultimando su desarrollo clínico que pertenecen a familias que se emplean en enfermedades tan diversas como la obesidad, la disfunción eréctil, la malaria o la artritis reumatoide. El más conocido es la semaglutida, a la que se le atribuyen efectos protectores frente a la neurodegeneración y la neuroinflamación.
El inhibidor de la fosfodiesterasa 5 mirodefanil, un fármaco de la familia del Viagra, podría tener efectos beneficiosos sobre la cognición por múltiples mecanismos de acción, incluyendo un efecto sobre el amiloide y la tau.
Otro fármaco con un mecanismo de acción conocido, en este caso en el área de las enfermedades autoinmunes, es BHV-8000, inhibidor de TYK2/JAK1 en fase I que exhibe una alta capacidad para penetrar en el cerebro y que se considera que podría tener aplicación en el Alzheimer.
Dentro del listado de fármacos en desarrollo para Alzheimer que ha elaborado Phrma hay una propuesta curiosa, la del inhibidor de la proteasa atuzaginstat, que combatiendo el patógeno periodontal Porphyromonas gingivalis busca obtener un beneficio frente al deterioro cognitivo.
En el grupo de moléculas pequeñas en fases avanzadas e desarrollo están fosgonimeton y NA-831, que se considera que son capaces de promover la neurógenesis; bezisterim, que actúa por la vía de la inflamación; buntanetap, que se considera inhibidor de proteínas neurotóxicas, y piromelatine, con el que se aspira a mejorar el insomnio y la cognición.
Son decenas los compuestos en investigación que exploran vías distintas al beta amiloide. Raquel Sánchez Valle, coordinadora del Grupo de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología, revela que predominan las terapias dirigidas a tau y la inflamación y los tratamientos sintomáticos que actúan sobre diferentes neurotransmisores, seguidos por los que buscan la eliminación de sustancias tóxicas.
La experta alerta que es pronto para esperar hallar tratamientos modificadores de la enfermedad por la vía de la tau. «Las terapias que se están desarrollando ahora mismo son similares a los primeros fármacos contra el beta amiloide; algunos ni siquiera modifican tau, con lo cual es difícil que logren un efecto clínico«.
Entre los tratamientos que se cree que pueden ser útiles por su efecto antiinflamatorio se incluye la semaglutida, pero la experta considera que todavía no se puede saber si el posible efecto protector frente a la demencia observado con los seguimientos a largo plazo se debe a este efecto: «Desde el punto de vista fisiopatológico tiene mucho sentido pero una vez el paciente tiene síntomas habrá que ver si estos fármacos tienen un impacto, porque el proceso de inflamación parece que es bastante precoz».
Xavier Morató, director de Ensayos Clínicos del Ace Alzheimer Center Barcelona, destaca el interés de la investigación con anticuerpos biespecíficos con capacidad de mejorar ciertas propiedades con respecto a otros biológicos, como la penetración del compuesto en el cerebro. Uno de estos fármacos candidatos es ALIA-1758, que se prevé que consiga una reducción importante de la carga del amiloide cerebral con una dosis baja del anticuerpo, lo que permitiría la administración subcutánea mensual.
Otra vía interesante, resalta Morató, son las terapias dirigidas al receptor TREM2, que ayudan a las células microgliales a reducir la inflamación en el sistema nervioso. En este sentido asegura que genera mucha «expectación» la cercana publicación de resultados de fase II del ensayo Invoke-2 con el anticuerpo monoclonal AL002, «que aparecerán a finales de este año». También por esta vía hay moléculas pequeñas, como VG-3927, agonista de TREM2.
La historia reciente de lecanemab en Europa evidencia que, pese a la gran necesidad de tratamientos para el Alzheimer que existe, demostrar eficacia clínica no es suficiente para llegar al mercado. Por este motivo Morató comprende que las moléculas que tienen más posibilidades de ver la luz a corto plazo serían aquellas fruto del reposicionamiento y aquellas ya aprobadas en otras indicaciones, las de administración oral o subcutánea, y con menos efectos adversos que los biológicos.
Dada la complejidad del Alzheimer, se asume que el tratamiento del futuro consistirá en una combinación de terapias que se administrarán en fases tempranas. «Seguramente no existirá una solución mágica única para la enfermedad de Alzheimer. En el caso del cáncer y el VIH, el éxito ha venido de la combinación de un diagnóstico temprano con tratamientos combinados que modulan los diferentes procesos de la enfermedad», señala Morató.
Sánchez Valle coincide: «Con los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el beta amiloide se está viendo que cuanto antes se administren mejor. Es probable que tengamos que avanzar en el momento en el que se inicia el tratamiento para tener un impacto relevante, y que necesitemos terapias combinadas, tal vez dirigidas contra el amiloide, la tau y la inflamación», agrega la experta de la SEN.
Más a corto plazo, la neuróloga de la SEN resalta el reto de acoger los biológicos anti-amiloide en Europa. La opinión negativa de la EMA sobre lecanemab puede no ser el final de su historia en Europa. En cuanto a donanemab, indica que hay ciertas características diferenciales con lecanemab que pueden facilitar lograr la aprobación; especialmente, que en su desarrollo se concibió como una terapia limitada en el tiempo hasta la limpieza del amiloide cerebral, frente al tratamiento crónico con lecanemab.
De llegar a la práctica clínica en países como España «habrá que cambiar las dinámicas para la detección precoz, tratamiento y selección de los pacientes. Si son intravenosos necesitan hospitales de día, más la monitorización de efectos adversos. Además hay ciertas elementos como el diagnóstico precoz a través de biomarcadores, que se está empezando a mover, que se acelerará en el caso de que se aprueben en Europa».
Para Mercè Boada, directora médica del Ace Alzheimer Center Barcelona, pese a los inconvenientes en cuanto a la seguridad y los costes de lecanemab, «los beneficios que pueden brindar esta molécula a una persona son invaluables».
De momento, el medicamento ha sido aprobado en Estados Unidos, Japón, China, Corea del Sur, Israel, Emiratos Árabes Unidos y el Reino Unido, aunque el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica del Reino Unido (NICE) ha rechazado la cobertura del sistema de salud publico (NHS). También Australia de momento lo ha echado para atrás.
«Para la EMA y la Therapeutic Goods Administration (TGA) en Australia la eficacia del medicamento no supera los riesgos para la seguridad. Mientras que para el NICE los beneficios del medicamento no superan sus costes. El debate esta servido», observa Boada.
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