Durante décadas, los científicos explicaron la biología como una conversación química. Las células tomaban sus decisiones siguiendo un manual escrito en los genes que ejecutaban a través de señales químicas. Si una célula se convertía en neurona, en músculo o en glóbulo rojo era porque ciertas moléculas le ordenaban activar unos genes y apagar otros. La investigadora finlandesa Sara Wickström (Finlandia, 50 años) ha ayudado a demostrar que, como mínimo, faltaba una parte clave de la historia: las células también sienten su entorno.
La investigadora finlandesa acaba de recibir el Premio Europeo de Ciencia Körber por cambiar la forma en que entendemos la biología de las células
Durante décadas, los científicos explicaron la biología como una conversación química. Las células tomaban sus decisiones siguiendo un manual escrito en los genes que ejecutaban a través de señales químicas. Si una célula se convertía en neurona, en músculo o en glóbulo rojo era porque ciertas moléculas le ordenaban activar unos genes y apagar otros. La investigadora finlandesa Sara Wickström (Finlandia, 50 años) ha ayudado a demostrar que, como mínimo, faltaba una parte clave de la historia: las células también sienten su entorno.
Las células no solo obedecen instrucciones químicas y genéticas, sino que también interpretan las características mecánicas del mundo que habitan. No lo hacen exactamente como nosotros, pero sí pueden detectar si el tejido que las rodea está sometido a presión, si se estira o si se vuelve más rígido de lo normal.
Wickström, que es directora del Instituto Max Planck de Biomedicina Molecular de Münster, demostró que esa información física puede llegar al núcleo celular, donde se almacena el ADN, y modificar el comportamiento de los genes. Por trabajos como este, ha recibido el premio Körber, uno de los galardones científicos más prestigiosos de Europa (ocho de sus ganadores han recibido después el Nobel), dotado con un millón de euros.
Un ejemplo para entender el mecanismo desvelado por la investigadora finlandesa se encuentra en la diferencia entre la piel de los párpados y la de las plantas de los pies. Ambas estructuras están formadas esencialmente por los mismos tipos de células, pero una es fina y flexible y la otra gruesa y resistente. ¿Cómo saben esas células qué estructura deben construir? Una parte de la respuesta está en las fuerzas físicas a las que están sometidas.
Su hallazgo más influyente llegó cuando observó que aplicar fuerzas mecánicas a células madre de la piel no activaba simplemente algunos genes aislados. En realidad, reorganizaba a gran escala el empaquetamiento del ADN dentro del núcleo. Aquello contribuyó decisivamente al desarrollo de un nuevo campo de investigación en la frontera entre la física y la biología: la mecanobiología.
P. Si hoy se encontrara con usted misma cuando era estudiante, ¿cómo se explicaría sus descubrimientos?
R. Mi principal aportación fue demostrar que esas fuerzas influyen de una manera bastante directa sobre qué genes se expresan y cuáles no. Esto es fundamental para entender nuestras células, porque todas las células de nuestro organismo contienen exactamente el mismo genoma y, sin embargo, desempeñan funciones completamente distintas. Eso ocurre porque cada célula decide qué conjunto de genes va a expresar.
Tradicionalmente se pensaba que esa regulación era exclusivamente bioquímica. Lo que nosotros hemos demostrado es que las fuerzas mecánicas también participan. Esas fuerzas, naturalmente, tienen que convertirse primero en señales bioquímicas, y esas señales regulan la cromatina, que es el ADN junto con las proteínas que lo organizan y controlan la expresión génica.
P. Cuando habla de fuerzas mecánicas, ¿se refiere a algo parecido a las fuerzas que nosotros experimentamos o se trata de algo completamente distinto a escala celular?
R. En esencia, es lo mismo. Naturalmente, hay que pensar en la diferencia de escalas. Sabemos que esa presión hace que las células de la piel de la planta del pie, aunque sean el mismo tipo celular que las de la cara, desarrollen una estructura distinta precisamente porque están sometidas a un entorno mecánico diferente. También es muy evidente en el sistema cardiovascular. Las fuerzas de cizallamiento dentro de los vasos sanguíneos [que la sangre ejerce sobre la superficie interna de esos vasos al fluir] o el estiramiento de los músculos son fundamentales para mantener la especialización funcional de esas células. Por eso, por ejemplo, cuando una persona sufre un infarto y el tejido cicatriza, cambian las propiedades mecánicas del corazón y eso acaba alterando también su funcionamiento.
P. Se tiende a pensar que las células funcionan como ordenadores, que leen instrucciones en los genes y responden a unas señales químicas para ejecutar esas instrucciones. ¿Qué falta en esta imagen?
R. Nuestra investigación añade el contexto en el que las células funcionan. Estudiando el envejecimiento, hemos visto que la función de las células madre de nuestra piel, que mantienen la renovación del tejido, protegen la piel y hacen crecer el pelo, disminuye cuando envejecemos. Pero hemos descubierto que eso no ocurre porque las propias células madre se vuelvan defectuosas, sino porque cambian las propiedades mecánicas de su microambiente, y ese cambio afecta negativamente a su funcionamiento.
La implicación médica es importante. En lugar de intentar únicamente trasplantar o rejuvenecer las propias células, también habría que rejuvenecer el tejido conectivo que las rodea. Eso resulta mucho más difícil, porque ese tejido es secretado por las propias células y, una vez formado, adquiere en cierta medida una especie de vida propia fuera de ellas.
P. ¿Ya están trabajando en ese tipo de aplicaciones?
R. Estamos trabajando en dos grandes líneas. La primera es el cáncer. En los tumores, las propiedades mecánicas cambian de una forma muy importante por dos motivos. El primero es que, a medida que el tumor crece, genera presión sobre las células que contiene. Creemos que esa presión contribuye a reprogramar las células tumorales y puede favorecer que se vuelvan más agresivas. El segundo motivo es que el tumor modifica el microambiente que lo rodea, haciéndolo más rígido y más fibrótico.
Además, trabajamos en diagnóstico. Queremos utilizar estos cambios mecánicos como biomarcadores que permitan predecir, por ejemplo, lo agresivo que será un determinado cáncer a partir de sus respuestas mecánicas. En este aspecto ya hemos avanzado bastante. Incluso hemos creado una spin-off que trabaja precisamente en trasladar estos biomarcadores a la práctica clínica.
P. ¿Y los tratamientos basados en estos cambios mecánicos serían parecidos a los que utilizamos hoy o implicarían intervenir físicamente sobre el tejido?
R. Todavía estamos en una fase muy temprana y no me gustaría dibujar un escenario demasiado concreto. Creo que hay dos posibilidades. La primera sería desarrollar moléculas pequeñas, fármacos convencionales, que modificaran la forma en que las fuerzas mecánicas reprograman la célula y consiguieran devolverla a un estado sano. La segunda posibilidad sería modificar directamente la forma en que responden a las fuerzas mecánicas. Este segundo tipo de tratamientos está mucho más lejos.
P. ¿Cuál es el origen evolutivo de este comportamiento de las células?
R. Es evidente que la multicelularidad hizo necesario que las células se comunicaran entre sí, y creo que las fuerzas mecánicas constituyen una de las formas fundamentales tanto de comunicación como de percepción del entorno. También me parece muy interesante otra gran transición evolutiva: el paso de la vida acuática a la vida terrestre. Pasar del agua a la tierra implica afrontar unas exigencias mecánicas completamente distintas y así surgió la necesidad de desarrollar tejidos capaces de resistir fuerzas mecánicas. Eso implica que las células tienen que ser capaces de detectar cuánta resistencia mecánica necesita realmente el tejido.
En esencia, eso es también lo que ocurre en la fibrosis: las células se vuelven demasiado sensibles y creen que todavía necesitan reforzar mecánicamente el tejido cuando, en realidad, ya no es necesario. Por eso resulta interesante observar que, por ejemplo, los peces no desarrollan fibrosis. Cuando un pez sufre una herida, no se forma una cicatriz, mientras que en los mamíferos terrestres sí. Parece existir algún tipo de compromiso evolutivo entre ambas estrategias.
P. ¿Podría poner un ejemplo concreto de cómo esas fuerzas físicas modifican la cromatina, cambian la expresión génica y terminan influyendo en un resultado relacionado con la salud?
R. Creo que un descubrimiento muy importante —que no hicimos nosotros, sino otros investigadores, y que fue reconocido con un Premio Nobel— fue demostrar que los canales iónicos son mecanosensibles. Lo que nosotros observamos es que, muy probablemente, los cambios en el flujo de iones constituyen uno de los mecanismos fundamentales mediante los cuales se modifican los programas globales de expresión génica. Nuestro principal descubrimiento, que ya está sólidamente establecido, es que las modificaciones de la cromatina cambian realmente el estado de la célula.
P. ¿Cree que todavía podemos estar pasando por alto muchas cosas importantes sobre cómo funciona la biología?
R. Sin duda. Creo que todavía queda muchísimo por descubrir y precisamente por eso este es un momento muy emocionante para la biología. Estamos viviendo una etapa caracterizada por una enorme interdisciplinariedad. Y, además, hay un segundo factor decisivo: la tecnología. Los avances en óptica y en computación están impulsando una auténtica revolución. Hasta hace relativamente poco dependíamos sobre todo de la bioquímica, que en realidad es una forma bastante indirecta de estudiar las células y los tejidos, porque obliga a destruir o lisar las células para poder analizar su ADN. Ahora, en cambio, podemos visualizar directamente muchos de esos procesos.
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