El proyecto de investigación Leukodomics, dirigido a la comprensión integral de la leucemia infantil, ha superado su primera fase. Su principal activo son los denominados gemelos digitales, que son dobles virtuales de cada paciente que integran todos sus datos clínicos y biológicos para anticipar la evolución de la enfermedad y ayudar a elegir el tratamiento más adecuado. No es una fotografía fija, sino un modelo que aprende y mejora con la nueva información que se le suministra.
El proyecto ‘Leukodomics’ ha demostrado su capacidad para adelantarse a la vuelta del cáncer en niños y adolescentes, un avance que podría acercar el objetivo de curar a todos los pacientes pediátricos
El proyecto de investigación Leukodomics, dirigido a la comprensión integral de la leucemia infantil, ha superado su primera fase. Su principal activo son los denominados gemelos digitales, que son dobles virtuales de cada paciente que integran todos sus datos clínicos y biológicos para anticipar la evolución de la enfermedad y ayudar a elegir el tratamiento más adecuado. No es una fotografía fija, sino un modelo que aprende y mejora con la nueva información que se le suministra.
Los primeros resultados, fruto del análisis retrospectivo de los datos de 35 pacientes, son muy positivos. El modelo preliminar ha demostrado ser capaz de predecir con éxito qué niños van a recaer, incluyendo aquellos que con los criterios actuales fueron clasificados como de bajo riesgo pero finalmente no respondieron al tratamiento. Al clasificar mejor a los pacientes, esta herramienta abre la puerta a la administración de terapias más ajustadas: más intensas para leucemias agresivas o menos para evitar toxicidad innecesaria.
La leucemia representa el 30% de todos los cánceres pediátricos, siendo la leucemia linfoblástica aguda B la forma más común hasta los 18 años (80% de los casos). Cada año se diagnostican en España entre 300 y 400 casos en niños y adolescentes, el 80% de los cuales se curan gracias a los avances de las últimas décadas. Algo que, según, apunta Manuel Ramírez Orellana, jefe de la Sección de Oncología, director de Terapias Avanzadas del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús de Madrid y coordinador del proyecto, ha sido posible gracias a que «a ambos lados del Atlántico se constituyeron grupos nacionales para diagnosticar, tratar y evaluar la enfermedad de un modo homogéneo». Constituye «una historia de éxito», pero sigue habiendo un 20% de niños que no se curan y ese es, precisamente, el objetivo de Leukodomics: conseguir que ese porcentaje llegue a cero.
La obtención de un gemelo digital consiste, en primer término, en generar toda la información posible de cada niño o adolescente al que se diagnostique una leucemia: historia clínica, pruebas de laboratorio, tratamiento, respuesta, toxicidad… «Pero no es la única información», advierte Ramírez Orellana. «A las muestras de esos niños se les hacen estudios muy profundos, ya que ahora la tecnología permite conocer en cada célula maligna cómo están los genes, dónde están las mutaciones, cómo está la estructura de ese genoma, cómo está la epigenética, cómo están las proteínas, etc.». El resultado final son múltiples capas de información que es necesario integrar para poder extraer los datos útiles. «Hemos estado dos años y medio generando información y ahora empezamos a integrarla«, expone el especialista.
En el estudio retrospectivo inicial se ha identificado un conjunto de variables que permiten predecir el comportamiento de cada paciente antes de administrar el tratamiento. El siguiente paso será validarlo, y con ese fin se ha obtenido financiación para otros cuatro años. Esta nueva fase incorporará más capas de datos.
El grupo de Ramírez Orellana aporta la visión clínica, que se complementa con una perspectiva más funcional desde el punto de vista biofísico del comportamiento de las células en la leucemia, que es la que proporciona el equipo de Francisco Monroy, director de la Unidad de Biofísica Traslacional del Instituto de Investigación Sanitaria Hospital 12 de octubre y catedrático de la Universidad Complutense. Los dos capitanes del proyecto Leukodomics, que estará presente en la cuarta edición del Ennova Health Day, organizado por Diario Médico, Correo Farmacéutico y EL MUNDO, han descrito a este periódico las líneas maestras actuales y futuras.
«Nuestra hipótesis es que la célula en su contexto, que en el caso de la leucemia es la médula ósea, tiene un comportamiento diferente a las células normales que es el que da lugar a la enfermedad, pero no a una enfermedad que es única y determinada para todos los pacientes, sino que hay una enorme heterogeneidad en su manifestación clínica», plantea Monroy. De hecho, en algunos casos el cáncer está presente desde el punto de vista molecular pero es subclínico. La idea es desentrañar en cada caso concreto esa heterogeneidad que lleva a las divergencias observadas en la respuesta al tratamiento.
El concepto emergente de mecanoma es una pieza fundamental de Leukodomics. La mecanómica se puede definir como la disciplina que estudia las características biomecánicas o biofísicas de las células; en este caso, de la leucemia linfoblástica aguda. Examina cómo se comportan físicamente las células, incluyendo propiedades como la dureza, blandura, viscosidad, movilidad, actividad y consumo de energía. Este enfoque incorpora palabras, conceptos y unidades de medida de la física (como newtons o julios), en consonancia con esa visión que va más allá de la bioquímica o la biología molecular.
Con las herramientas propias de la mecanómica se miden alrededor de 200 variables mecánicas para cada célula. Por ejemplo, la blandura o dureza de las células puede determinar su capacidad para saltar las barreras naturales del cuerpo y viajar a otros órganos. «La inclusión de la capa biomecánica ha demostrado una capacidad predictiva mejorada», precisa Monroy. En la cohorte retrospectiva inicial ha sido especialmente relevante para predecir eventos que la genómica y la proteómica no habían podido predecir completamente, como la infiltración del sistema nervioso central. Una célula más blanda podría ser más capaz de atravesar la barrera hematoencefálica.
Por lo tanto, el mecanoma es clave para construir el gemelo digital del paciente. Ayuda a establecer las conexiones entre los perfiles moleculares (el sustrato o las órdenes escritas en los genes) y el comportamiento físico de las células (cómo se manifiestan esas órdenes a nivel funcional). Esto permite entender la cadena completa desde el mundo molecular hasta la manifestación macroscópica de la enfermedad.
Al integrar estos datos, el gemelo digital puede desvelar los mecanismos por los cuales un perfil molecular lleva a una manifestación física de las células y, por ende, a un determinado rasgo de la enfermedad (como la recaída o la resistencia a un fármaco).
En el proyecto se combinan diversas ómicas para lograr una comprensión profunda e integral de la leucemia linfoblástica aguda infantil. Junto a la mecanómica, estas son las disciplinas más relevantes que se están utilizando en la actualidad o se incorporarán próximamente:
Genómica: se analizan los genes, las mutaciones y la estructura del genoma para cada célula.
Transcriptómica: estudia cómo se expresan y se leen los genes.
Epigenética: se analiza cómo está modulada la información genética de las células malignas.
Proteómica: se examinan las proteínas en las células. En la siguiente fase del proyecto se incorporarán más análisis proteómicos.
Metabolómica: estudio de los perfiles de pequeñas moléculas (metabolitos) en las células para descubrir cómo alteran su energía.
Microbioma: cómo influye la microbiota intestinal, tanto en la predisposición a la leucemia como en la respuesta al tratamiento.
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